→ Hauptartikel: Geschichte der Stadt Wetzlar
Bereits in der Altsteinzeit war die Wetzlarer Region besiedelt, so auch im Bereich des Stadtteils Dalheim (Wüstungen Dalheim und Wanendorf). Durch die vom Klima begünstigte Lage blieben dort die Menschen auch in der Würmeiszeit vor rund 50.000 Jahren.
Jüngste umfangreiche Ausgrabungen längs der Lahn in Wetzlar-Dalheim haben größere, 7000 Jahre alte Siedlungsreste einer Bandkeramik-Kultur hervorgebracht. Weitere Siedlungen germanischen Ursprungs in der unmittelbaren Nähe werden gegenwärtig freigelegt. Sie stammen zum Teil aus der Zeit um Christi Geburt und waren für die Dauer von zirka 1400 Jahren besiedelt. Auf der Gemarkung Wetzlars bestanden zudem drei keltische Siedlungen.
Schon aus der keltischen La-Tène-Zeit ist die Eisenerzgewinnung und -verhüttung. in und um Wetzlar nachgewiesen. Somit hat die Eisenverarbeitung dort eine rund 2500-jährige Tradition.
Das Gründungsdatum der Stadt ist bisher nicht bekannt oder belegt. Der Name Wetzlar entstand möglicherweise bis zum 3. Jahrhundert, die Endsilbe -lar weist darauf hin (Näheres in der Geschichte der Stadt Wetzlar), nachweislich besteht die Stadt seit dem 8. Jahrhundert. Der Konradiner Gebhard, Graf in der Wetterau und ab 904 Herzog von Lothringen, ließ 897 eine Salvatorkirche (Erlöserkirche) weihen, welche frühere Bauten ersetzte. Zu Beginn des 10. Jahrhunderts erfolgte die Gründung des Marienstiftes.
Zu einem unbekannten Zeitpunkt wurde Wetzlar das Marktrecht verliehen und damit die Möglichkeit, Marktzoll zu erheben. Im Laufe der Jahre entstand eine Marktsiedlung. Die Vorgänger des Marienstiftes auf dem Domhügel waren sicher mit ein Kristallisationspunkt, an dem sich vor allem an Feiertagen Gläubige, Händler und Handwerker trafen.
Der Hohenstaufenkaiser Friedrich I. Barbarossa schuf im Wetzlarer Gebiet eine Reichsvogtei und stellte 1180 die Bürger Wetzlars den Bürgern Frankfurts gleich. Wetzlar wurde Reichsstadt und blieb es bis 1803. Zum Schutz der Stadt und um die Wetterau als Reichsland zu sichern, baute er hoch über Wetzlar die sehr wahrscheinlich schon bestehende Reichsburg Kalsmunt weiter aus. Es handelt sich um eine Anlage möglicherweise aus der Zeit Karls des Großen. Hier wurden die kaiserlichen Münzen für Wetzlar geprägt. Die Handelsstraße, die bei Wetzlar die Lahn durchquerte, die Wetzlarer Eisenerzeugnisse, von denen heute noch der Eisenmarkt (forum ferri) zeugt, Wollweberei und Lederverarbeitung erschienen als eine gute Basis für die weitere Entwicklung der Stadt.
Im Jahre 1285 kam der „falsche Kaiser“ Dietrich Holzschuh genannt Tile Kolup, der sich als Friedrich II. ausgab (welcher tatsächlich schon 1250 in Italien gestorben war), nach Wetzlar. Er zog von Neuss kommend dem rechtmäßigen König Rudolf von Habsburg nach Frankfurt entgegen. Als der König daraufhin nach Wetzlar zog, nahmen die Stadtoberhäupter Tile Kolup fest und lieferten ihn aus. Er wurde als Zauberer, Ketzer und Gotteslästerer zum Flammentod verurteilt und am nächsten Tag in Wetzlar hingerichtet.
Bis 1250 war der größte Teil der Stadtbefestigung, deren Reste man heute noch besichtigen kann, fertiggestellt. Bis zur Mitte des 14. Jahrhunderts wird die Einwohnerzahl der Stadt auf 6.000 Einwohner geschätzt. Sie war damit für diese Zeit, im Vergleich zu anderen Städten in Deutschland, bereits eine Großstadt. Um 1350 war der Höhepunkt der mittelalterlichen Stadtentwicklung erreicht. Die jahrzehntelange Fehde mit den Grafen von Solms, die versuchten Wetzlar zu einer solmsischen Landstadt zu machen, bedrohten die lebenswichtigen Handelsstraßen. Deshalb wurde im Wetzlarer Norden die Burg Hermannstein (1373-79) zum weiteren Schutz der Stadt errichtet. Der Kaiser unterstützte zwar die Stadt, jedoch nicht sehr erfolgreich. Die Stadt verschuldete sich und fiel 1387 unter Zwangsverwaltung, wurde aber in den Rheinisch-Schwäbischen Städtebund aufgenommen. Der Niedergang der Stadt führte bis zum Ende des Dreißigjährigen Krieges zu einer Verringerung der Einwohnerzahl auf nur noch 1500.
Ein Glücksfall für Wetzlar war die 1689 vollzogene Verlegung des höchsten Gerichtes des Heiligen Römischen Reiches Deutscher Nation, des Reichskammergerichts, nach Wetzlar. Von Mai bis September 1772 war Johann Wolfgang Goethe am Reichskammergericht als Praktikant eingeschrieben. Seine glücklose Romanze mit Charlotte („Lotte“) Buff während dieser Zeit war Stoff für seinen Erstlingsroman „Die Leiden des jungen Werther“, mit dem er Wetzlar weltweit bekannt machte. Das Lotte-Haus am Deutschordenshof in der Lotte-Straße erinnert noch heute daran. Mit der Auflösung des Reichs 1806 endete auch die Existenz des Reichskammergerichts. Das französisch besetzte Wetzlar verlor zudem bereits 1803 seine Reichsunmittelbarkeit im Zuge der Mediatisierung. Nach dem Wiener Kongress fiel das Gebiet 1815 an Preußen und 1822 wurde es Sitz des Landrates des neu geschaffenen Landkreises Wetzlar.
→ Siehe auch: Lahn-Dill-Gebiet
Die Eisenerzgewinnung, -verhüttung und -verarbeitung in und um Wetzlar hat bereits eine 2500 jährige Tradition. Die „moderne“ Industrialisierung begann jedoch erst mit der Schiffbarmachung der Lahn im 19. Jahrhundert. Mit der Eröffnung zweier Eisenbahnlinien 1862/63 (Lahntalbahn mit der Strecke Wetzlar - Limburg - Koblenz und Köln-Gießener Eisenbahn), die sich in Wetzlar trafen, sowie der Berlin Wetzlarer Eisenbahn., der sogenannten Kanonenbahn 1873, fand die Stadt Anschluss an ferne Rohstoff- und Absatzmärkte und wurde Industriestandort. 1869 waren allein im Stadtgebiet 100 Erzbergwerke in Betrieb. Der erste Wetzlarer Hochofen der Gebrüder Buderus wurde 1872 in Betrieb genommen. Über 100 Jahre lang wurde in der Sophienhütte das im Bergbau und Hüttenwesen im Lahn-Dill-Gebiet gefundene Eisenerz (Roteisenstein) verarbeitet. Ab 1887 wurden nach und nach Erzbergwerke in Wetzlar stillgelegt, nur kurz unterbrochen durch den Ersten Weltkrieg. Die danach auf dem Weltmarkt angebotenen, billiger im Tagebau gewonnenen ausländischen Erze, beschleunigten den Prozess. 1926 kam der Wetzlarer Bergbau ganz zum Erliegen. Weitere nennenswerte metallverarbeitende Unternehmen waren Röchling, die Hessischen Berg- und Hüttenwerke, die Carolinenhütte und das Herkuleswerk. Außerdem entstanden Unternehmen der optischen und feinmechanischen Industrie mit Weltruf wie Leitz (Leica), Hensoldt (Zeiss), Minox, Pfeiffer, Philips, Loh, Seibert, Hollmann, Leidolf und viele andere. Diese Unternehmen machten die Stadt zum heutigen Hochtechnologiestandort.
Im Zuge der fortschreitenden Industrialisierung wuchs die Stadt über ihre mittelalterlichen Stadtgrenzen hinaus. 1903 erfolgte die Eingemeindung von Niedergirmes mit seinen ausgedehnten Industrieanlagen und dem Bahnhofsviertel. Im Ersten Weltkrieg befand sich etwa zwei Kilometer südöstlich des Stadtzentrums, hinter der Spilburg (urkundliche Ersterwähnung 1310) ein Gefangenenlager des XVIII. Armeekorps mit über 15.000 Kriegsgefangenen aus Russland. Es handelte sich vor allem um ukrainische Gefangene, denen bessere Bedingungen als üblich geboten wurden, um sie als mögliche, spätere Bündnispartner gegen Russland zu gewinnen. Aus dem Lager entwickelte sich später der Stadtbezirk Büblingshausen.
Zum Ende des Ersten Weltkrieges wurde die Einwohnerzahl der Stadt von 15.000 überschritten. Aufgrund zunehmender Verkehrsprobleme wurde eine Ringstraße im Westen der Altstadt gebaut und damit die alte steinerne Lahnbrücke durch eine weitere Brücke entlastet. Nach 1933 wurde an der Straße nach Steindorf ein weitläufiger neuer Kasernenkomplex errichtet. Von 132 Juden, die 1933 in Wetzlar wohnten, lebten 1939 noch 46 in der Stadt. Von den Wetzlarer Juden wurde etwa die Hälfte durch eine Frankfurter Dienststelle der Gestapo in Vernichtungslager deportiert. Die anderen Familien wanderten nach Amerika, Südafrika, Palästina und Frankreich aus. Im Zweiten Weltkrieg war die Stadt als Industrieschwerpunkt (Eisenwerke, optische Industrie) das Ziel schwerer Bombenangriffe, die besonders das Bahnhofsviertel und den Stadtteil Niedergirmes trafen. Die historische Altstadt, mit Ausnahme der Umgebung des Domplatzes, erlitt keine größeren Schäden. Mit dem Einmarsch amerikanischer Truppenverbände am 27. März 1945 endete in Wetzlar die Zeit des Nationalsozialismus.
Nach dem Ende des Zweiten Weltkriegs wurde die Stadt im Rahmen der Neugliederung Deutschlands dem neu gegründeten Bundesland Hessen zugeordnet. Der gewaltige Zuzug von Heimatvertriebenen und Flüchtlingen führte zu einer Verdopplung der Einwohnerzahl auf über 30.000 zum Beginn der 1950er Jahre. 1957 entstand ein großer Bundeswehr-Standort in den ehemaligen Wehrmachts-Kasernen aus der NS-Zeit. Hier waren zeitweise rund 6000 Soldaten stationiert. Nach der Auflösung des Standortes 1992 verblieb nur noch das für Mittelhessen zuständige Kreiswehrersatzamt.
Am 1. Januar 1977 wurde Wetzlar im Zuge der hessischen Gebietsreform mit der Nachbarstadt Gießen und 14 Umlandgemeinden zur neuen Stadt Lahn vereinigt. Die kreisfreie Stadt hatte zirka 156.000 Einwohner. Aufgrund scharfer Proteste, vor allem von Wetzlarer Seite, wurde Lahn zum 31. Juli 1979 aufgelöst und Wetzlar wieder zur eigenständigen Stadt. Die Gebietsreform wurde jedoch nicht rückgängig gemacht, sondern es wurde neu aufgeteilt. So kamen zum alten Stadtgebiet Wetzlars acht neue Stadtteile hinzu. Die Fläche und Einwohnerzahl gegenüber 1976 wurde deutlich vergrößert. Wetzlar ist seither Sitz des aus Teilen der Alt-Kreise Wetzlar und Dillenburg zusammengelegten Lahn-Dill-Kreises.
Der Anteil der Religionsgemeinschaften lag 1939 bei 78,4 Prozent Protestanten, 15,7 Prozent Katholiken sowie einem Prozent sonstiger Christen. Eine jüdische Gemeinde gibt es seit der NS-Zeit nicht mehr in Wetzlar.
Die 16 evangelischen Kirchen Wetzlars (einige Gemeindezentren sind für zwei Kirchen zuständig) gehören hauptsächlich zur Evangelischen Kirche im Rheinland, denn Wetzlar ist eine kleine Exklave ganz im Osten dieses Gebietes. Nur die Stadtteile Naunheim und Hermannstein gehören zur Evangelischen Kirche in Hessen und Nassau. Die evangelischen Kirchen in Wetzlar dürften zusammen über mehr als 20.000 Mitglieder verfügen.
Die Stadt Wetzlar und später der umliegende Raum, gehörte von den Ursprüngen an bis 1933 zum Erzbistum Trier. Der Erzbischof war Stiftspropst des Wetzlarer Domes. Die vier katholischen Pfarreien Wetzlars verfügen über sieben Kirchenbauten und gehören zum Bezirk Wetzlar im nordöstlichen Teil des Bistums Limburg. Die Gemeinden des gesamten Bezirks haben ungefähr 31.000 Mitglieder.
Für die muslimischen Bevölkerungsanteile Wetzlars stehen zwei Moscheen zur Verfügung.
Zahlreiche weitere Kirchengruppen sind in der Stadt vertreten, so die Zeugen Jehovas, die Mormonen, die Neuapostolische Kirche usw.
2006 waren Menschen aus 103 Nationalitäten in Wetzlar wohnhaft. Migranten machen einen Anteil von über 11 Prozent der Gesamtbevölkerung aus.