Die herausragendsten Burgen sind die Marksburg als einzig unzerstörte Burg im Mittelrheintal, die Burg Pfalzgrafenstein, sie liegt auf einer Felsinsel inmitten des Rheins, sowie Burg Rheinfels, die im Laufe der Zeit zu einer Festung ausgebaut wurde. Das Schloss Stolzenfels steht wie kein anderes Schloss als Synonym für die Rheinromantik, die sich nicht nur auf die Rezeption vorhandener Bauten beschränkte, sondern auch zu Restaurationen und Neubauten anregte. In Koblenz war das Kurfürstliche Schloss die letzte Residenz des Kurfürsten von Trier, bis französische Revolutionstruppen den Kurstaat zerschlugen. Die mächtigste Festung in Rheinland-Pfalz, die Festung Koblenz, wurde im 19. Jahrhundert von den Preußen erbaut. Als Teil des Befestigungssystems thront bis heute die Festung Ehrenbreitstein über dem Rheintal.
Folgende Burgen befinden sich in Flußrichtung am Mittelrhein:
→ Siehe auch: Liste der Burgen, Festungen und Schlösser in Rheinland-Pfalz, Liste der Burgen und Schlösser in Hessen
Die Terrassen des Mittelrheintals waren seit der früheren Eisenzeit besiedelt. Dies belegen die Hügelgräberfelder rund um den Stadtwald von Boppard, im Breyer Wald und die Ringwallanlagen auf dem Dommelsberg bei Koblenz und auf dem Hünenberg bei Sankt Goarshausen. An der westlichen Grenze des Mittelrheingebietes finden sich die auch Spuren einer keltischen Besiedlung, mit dem Grabpfeiler von Pfalzfeld und dem Fürstengrab von Waldalgesheim. Im 4. Jahrhundert v. Chr. war das Gebiet bereits in den Einflussbereich der mediterranen Hochkulturen gekommen. Die Nord-Süd-Verbindung zwischen der Nahemündung und der Moselmündung reichen bereits in die vorrömische Zeit zurück. Die später von den Römern ausgebaute Trasse deckt sich in weiten Abschnitten mit dem Streckenverlauf der heutigen Autobahn 61.
Die Römer besiedelten das Gebiet des Mittelrheins von der Mitte des 1. Jahrhunderts v. Chr. bis ca. 400 n. Chr. Wichtiger Faktor war dabei der Ausbau der Fernstraße (Römische Rheintalstraße) zwischen den Provinzhauptstädten Mainz und Köln entlang des linken Rheinufers, sowohl auf den Hochflächen (Rheinböllen nach Norden) wie auch im linksrheinischen Tal (heutige Bundesstraße 9). Reste bedeutsamer Straßensysteme (Geleisewege) finden sich z.B. Nähe der heutigen Burg Stahleck Bacharach. Die Städte Bingen (Bingium) und Koblenz (Confluentes) werden früh zu Standorten frühkaiserzeitlicher Kastelle und Oberwesel (Vosolvia) beherbergte eine römische Straßenstation (mansio). Von ihren Kastellen aus schützen die Garnisonen die Landwirtschaft und Bodenschätze und hielten außerdem die Germanenstämme der Tenkterer, Usipeter, Menapier und Eburonen auf Distanz. Die landwirtschaftlichen Siedlungen im Hinterland übernahmen die Versorgung der Menschen in den Städten und Militärlagern. Die Römer nutzen den Rhein für die Schifffahrt und bereits im 1. Jahrhundert n. Chr. werden in Koblenz feste Rhein- und Moselbrücken angelegt. Der seit 83-85 n. Chr. errichtete Grenzwall Limes musste um 260 n. Chr. aufgegeben und die Grenze an den Rhein zurück verlegt werden. Das rechte Rheinufer gewinnt für das römische Heer eine größere Bedeutung, wie zum Beispiel die Burgus bei Niederlahnstein belegt. Im Zuge der Sicherung der Reichsgrenzen unter den römischen Kaisern Konstantin und Valentinian werden in Koblenz und Boppard (Bodobriga) Kastelle errichtet und mit starken Mauern und Rundtürmen befestigt, von denen Reste erhalten sind.
Im 5. Jahrhundert zwingen die Alamannen und Franken die Römer zum vollständigen Rückzug. Die Stämme übernehmen die römischen Städte und vor allem die Franken gründen auf dem Land neue Siedlungen, die meist unabhängig von den alten römischen Hofstellen entstehen. In diesen Orten, man erkennt sie noch heute an Namen, die auf „–heim“ enden, wurde Ackerbau und Viehzucht betrieben.
Ende des 5. Jahrhunderts gründet der Merowingerkönig Chlodwig das fränkischen Reich. Obwohl der romanische Bevölkerungsanteil ständig zurückging, sprachen die Menschen einen franko-romanischen Dialekt und die Verwaltungssprache bleibt das Latein. Bopparder Grabinschriften, u. a. in St. Severus und der Karmeliterkirche, aus dem 4./5. bis 8. Jahrhundert belegen das Fortleben einer romanischen Bevölkerungsgruppe neben den fränkischen Zuwanderern.
Die römischen Siedlungen, zumal die Kastellorte im Rheintal, werden von den Frankenkönigen als Kron- und Fiskalgut in Besitz genommen. Das Gebiet von Bingen rheinabwärts mit Bacharach, Oberwesel, St. Goar, Boppard bis Koblenz und darüber hinaus bis Sinzig und Remagen ist bis in die Karolingerzeit fast geschlossen in königlichem Besitz. Erst im 8. Jahrhundert beginnt die Veräußerung einzelner Teile des Reiches, die sich bis zum Beginn des 14. Jahrhunderts hinzieht. Nutznießer der Schenkungen sind u. a. die Äbte von Prüm und Trier, St. Maximin und die Erzbischöfe von Köln, Trier, Mainz und Magdeburg. Die Grafen von Katzenelnbogen können als Vögte der Abtei Prüm ein eigenes Herrschaftsgebiet um St. Goar mit der Burg Rheinfels errichten, das nach ihrem Aussterben 1479 die Landgrafen von Hessen erben.
Die Teilung des Reichs von Karl dem Großen durch seine Enkel, die 842 in St. Kastor in Koblenz vorbereitet wird, lässt das linke Rheinufer zwischen Bacharach und Koblenz an das Mittelreich fallen. Erst 925 wird Lotharingien endgültig mit dem ostfränkischen, deutschen Reich vereinigt.
Bis zur Stauferzeit bleibt der Rhein ein Kernland der königlichen Macht, hier liegt die „Vis maxima regni“ (Otto von Freising). In Koblenz wird 1138 der Staufer Konrad III. zum deutschen König gewählt.
Das Spätmittelalter ist am Mittelrhein durch die territoriale Zersplitterung gekennzeichnet. Neben den geistlichen Kurfürsten von Köln, Mainz und Trier hat seit Hermann von Stahleck 1142 auch der Pfalzgraf am Mittelrhein um Bacharach und Kaub an Einfluss gewonnen. Als Zeichen der gegenseitigen Konkurrenz („Katz“ und „Maus“), aber auch als Zollstätten am zentralen Handelsweg des Rheins, entstehen der größte Teil der rund 40 Burgen im Raum zwischen Bingen und Koblenz.
Zum Teil beeinflusst von Anlagen in Frankreich, Italien und den Kreuzfahrerstaaten sind es besondere Beispiele mittelalterlicher Wehrarchitektur. Insbesondere die Grafen von Katzenelnbogen zeichnen sich als Bauherren aus (Marksburg, Burg Rheinfels, Reichenberg, Neukatzenelnbogen). Herausragender Landesherr im 14. Jahrhundert ist Kurfürst und Erzbischof Balduin von Trier aus dem Hause Luxemburg. Sein Bruder König Heinrich VII, Graf von Luxemburg und ab 1308 deutscher König, hatte ihm die Reichsstädte Boppard und Oberwesel verpfändet. Zwei von insgesamt rund 20 Städten und Orten, die im 13. und 14. Jahrhundert am Rhein zwischen Bingen und Koblenz gegründet wurden und über Stadtrechte bzw. ähnliche Freiheiten verfügten. Nicht in jedem Fall haben die Stadtrechte zu einer tatsächlichen städtischen Entwicklung geführt. In fast allen dieser Orte sind aber bis heute mehr oder minder umfangreiche Reste der Stadtbefestigungen erhalten.
Boppard und Oberwesel widersetzten sich noch lange Zeit der Eingliederung in einen modernen Territorialstaat. In Boppard kommt es 1327 und 1497 zu Kämpfen um die Stadtfreiheit. Der Grabstein des 1497 gefallenen Ritters Sifrit von Schwalbach im beliebten Typus des „breitspurigen Eisenfressers“ in der Karmeliterkirche Boppard ist ein Zeugnis dieser Kämpfe um die kommunalen Freiheiten, die ein letztes Mal im Bauernkrieg 1525 aufleben. Die 1340 von Balduin am Rhein ausgebaute Stadtburg in Boppard ist ein Denkmal der Unterdrückung städtischer Selbstständigkeitsbestrebungen.
Da am Mittelrhein die Gebiete der vier rheinischen Kurfürsten eng beieinander liegen, sind die Städte am Rhein Austragungsort zahlreicher reichsgeschichtlich bedeutsamer Reichs- und Kurfürstentage, Königswahlen und Fürstenhochzeiten. Von besonders weitreichender Bedeutung ist der Kurverein von Rhense im Jahr 1338.
Vor allem Boppard wurde häufig von deutschen Königen und Kaisern aufgesucht. Die Herrscher residierten dann mit ihrem Gefolge im Königshof, vor den Toren der Stadt.
In Bacharach, Gründungsmitglied des rheinischen Städtebundes von 1254/55, residiert zeitweilig König Ludwig IV. der Bayer. Der gemalte Volto Santo in der dortigen Peterskirche gibt Zeugnis der Verehrung Ludwigs für das Luccheser Urbild und belegt den Austausch zwischen Reichsitalien und dem Mittelrhein.
Durch Landgraf Philipp den Großmütigen von Hessen hält die Lehre der Reformation in den katzenelnbogischen Gebieten 1527 Einzug. 1545 erreicht die Reformation durch Kurfürst Friederich II. auch die Gebiete der Kurpfalz.
Das Ringen zwischen Katholiken und Protestanten und die politischen Spannungen im Deutschen Reich mündeten 1618 im Dreißigjährigen Krieg, in den Frankreich, Spanien und Schweden eingriffen. Als man 1648 Frieden schloss, war das Land wirtschaftlich ruiniert, die Bevölkerung durch die Kämpfe, Krankheiten und Hungersnöte mehr als halbiert.
Der Mittelrhein wird im 17. Jahrhundert zunehmend zum Schauplatz kriegerischer und friedlicher Auseinandersetzungen zwischen Deutschland und Frankreich. Nach Verheerungen im Dreißigjährigen Krieg bringt der Pfälzische Erbfolgekrieg 1688/92 die erste Zerstörung der Burgen und eines Teils der Stadtbefestigungen mit sich. Der Wiederaufbau im 18. Jahrhundert prägt bis heute weite Teile der Koblenzer Innenstadt im Stil des Frühklassizismus.
Als Folge der Revolutionskriege wird das linke Rheinufer Teil der französischen Republik bzw. des Kaiserreiches. Der in Koblenz residierende Präfekt Lezay-Marnesia lässt ab 1801 die nach der Römerzeit verfallene und nicht mehr benutzbare linksrheinische Straße ausbauen. Lezay-Marnesia fördert auch den Obstbau am Mittelrhein(z.B. Kirschenanbau in Bad Salzig nach dem Vorbild der Normandie), der zum Teil den Ende des 18. Jahrhunderts stark zurückgegangenen Weinbau ersetzt.
Die Franzosen unterstellten das Land am Mittelrhein dem Präfekten des Départements Rhin-et-Moselle in Koblenz. Die Bevölkerung war von der neuen Regierung bald angetan, brachte sie doch das Ende der Adelsherrschaft, Abschaffung der Feudalabgaben, liberale Rechtsprechung und andere Vorzüge.
Blüchers Rheinübergang bei Kaub am Neujahrstag 1814, markiert das Ende der französische Zeit, mit der endgültigen Niederlagen Napoleons und den Beginn der preußischen Herrschaft am Mittelrhein. Auf dem Wiener Kongress 1815 bekommt Preußen die „Wacht am Rhein“ auf dem linken Ufer übertragen. Die rechte Seite bleibt nassauisch. Die Vormachtstellung Preußens wird durch den Bau der Großfestung Koblenz ab 1817 gesichert. Die Errungenschaften der französischen Verwaltung wurden in der Rheinprovinz (seit 1830) größtenteils wieder abgeschafft, der alte Ständestaat (Adel, Städte, Bauern) wieder errichtet. Der Adel übernahm erneut die politische Führung, das Bildungsbürgertum blieb politisch fast ohne Einfluss. Nach dem preußisch-österreichischen Krieg (1866) annektierte Preußen auch die rechtsrheinischen nassauischen Gebiete. Weder die Dampfschifffahrt (seit ca. 1830), noch der Bau der Eisenbahnstrecke (seit 1859) konnten die Industrialisierung im engen Rheintal entscheidend fördern. Noch um 1900 herrschte eine vom Weinbau dominierte kleinstädtisch-dörfliche Agrar- und Gewerbestruktur vor.
Nach dem Ende des Ersten Weltkrieges im November 1918 wurde das linke Rheinufer und ein 50 km breiter Streifen auf dem rechten Ufer zur „entmilitarisierten Zone“ erklärt. Erst verwalteten Amerikaner, ab 1923 die Franzosen das Gebiet.
Im Rheinland vollzog sich der Übergang von der Monarchie zur Republik fast unbemerkt. Der Plan, eine „Rheinische Republik“ zu errichten (1923), misslang. Die Franzosen zogen ihre Truppen 1929 wieder ab.
Nach der Ernennung Hitlers zum Reichskanzler am 30. Januar 1933 war die Begeisterung am Mittelrhein groß. In zahlreichen Orten wurde Hitler zum Ehrenbürger ernannt. Jüdische und politisch missbeliebige Beamte wurden durch Parteifunktionäre ersetzt. Die Juden, die im kleinstädtischen Gewerbe eine bedeutende Rolle gespielt hatten, wurden beraubt und vertrieben, die meisten von ihnen ermordet.
Die alliierten Streitkräfte beendeten am 19. März 1945 die Kampfhandlungen des Zweiten Weltkrieges am Mittelrhein. Anschließend übernahmen die Franzosen die Verwaltung des Gebietes in ihrer Besatzungszone.
Ende 1946 entstand das Bundesland Hessen, ein halbes Jahr später folgte die Gründung des Landes Rheinland-Pfalz. Obwohl historisch wenig zusammengehörende Gebiete in den neuen Ländern zusammengefasst wurden, stellte sich rasch ein Zusammengehörigkeitsgefühl ein. Der Wunsch nach einer die Geschichte mehr berücksichtigenden Einteilung verstummte allerdings nie ganz.